До сих пор клеточное старение можно было обратить вспять только с помощью генной терапии, но недавно исследователи сделали новый шаг, впервые воспроизведя этот эффект с помощью химиотерапии. Для этого ученые выделили коктейль из шести молекул, способных омолаживать транскрипционный профиль нуклеоцитоплазматических белков на уровне генома и тем самым обращать вспять старение транскриптома.
Все биологические процессы, определяющие жизненный цикл организма, зависят от хранения и накопления информации. У эукариот эта информация содержится в геноме и эпигеноме. Потеря этой информации, особенно эпигенетической, запускает ряд событий, которые приводят к постепенному снижению функциональности клеток и тканей. В некотором смысле клетки теряют свою идентичность, и это явление усиливается с возрастом.
Клеточная сенесценция - одно из наиболее заметных явлений в биологии старения. Сенисценция - это состояние, при котором клеточный цикл приостанавливается для облегчения восстановления повреждений и предотвращения чрезмерного роста старых, поврежденных клеток. Переход клеток в состояние старения запускается потерей эпигенетической информации и необратимым повреждением ядерной и цитоплазматической ДНК.
Сброс "резервной копии" молодого эпигенома
В 2006 г. Шинья Яманака обнаружил четыре транскрипционных фактора (OCT4, SOX2, KLF4 и c-MYC или OSKM), известные как "факторы Яманаки", которые могут перепрограммировать развитие взрослых клеток. Введя эти гены в клетки взрослого организма, можно "вылепить" из них индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC).
Основываясь на этой работе, гарвардские исследователи задались целью выяснить, можно ли обратить вспять процесс старения, не омолаживая клетки до уровня рака. Предыдущие исследования показали, что это действительно возможно. Инъекция фактора Яманаки в клетки зрительного нерва, почек и мышц показала его эффективность. Испытания in vivo показали улучшение зрения и увеличение продолжительности жизни у мышей и обезьян.
Следует отметить, что те же исследователи ранее показали, что эпигенетические изменения являются важным фактором старения млекопитающих. Таким образом, вопреки прежним представлениям, изменения ДНК (или потеря информации) не являются ни единственной, ни основной причиной старения.
"Мы надеемся, что полученные нами результаты изменят наши представления о процессе старения и подход к лечению возрастных заболеваний", - заявил в пресс-релизе ведущий автор нового исследования Джехьюн Янг (Jaehyun Yang). По словам д-ра Янга, манипулировать молекулами, контролирующими эпигенетические процессы, гораздо проще, чем обращать вспять мутации ДНК.
В свете этого д-р Янг и его коллеги считают, что полученные ранее in vivo результаты указывают на существование своего рода "резервной копии" молодого эпигенома. Этот эпигеном может быть "сброшен" путем частичного перепрограммирования с помощью фактора Яманаки. Это можно сделать с помощью аденовирусных векторов или путем доставки РНК через липидные наночастицы.
До недавнего времени это позволяло лишь отсрочить старение. Новые данные свидетельствуют о том, что этот процесс можно обратить вспять", - говорит Дэвид А. Синклер, профессор генетики. Дэвид А. Синклер, профессор генетики Гарвардского университета и соавтор нового исследования, поясняет. Однако он добавляет следующее: "Ранее подобные процессы требовали генной терапии, что ограничивало их широкое применение.
Генная терапия - это не только дорогостоящий и длительный процесс, но и риск, связанный с введением генетического материала в организм. В данном исследовании, опубликованном в рецензируемом журнале Aging, д-р Янг и его коллеги предложили более доступный (и менее дорогой и трудоемкий в разработке) альтернативный метод, основанный на факторе Яманаки. Обращение вспять старения на уровне генома
Новое исследование является результатом совместной работы Университета штата Мэн и Массачусетского технологического института (MIT). В своих экспериментах они отобрали молекулы, способные обратить вспять клеточное старение и омолодить клетки. Для этого исследовательская группа разработала высокопроизводительные клеточные анализы, позволяющие различать молодые и стареющие клетки. В основе этих экспериментов лежат часы старения в реальном времени, основанные на транскрипции и компартментализации нуклеоцитоплазматических белков (НЦБ). Для наблюдения использовалась флуоресцентная система, сопровождаемая автоматическим микроскопом.
Одним из наиболее постоянных (и поэтому легко обнаруживаемых) физиологических признаков старения является деградация НКЦ. Она характеризуется выходом ядерных белков в цитоплазму и неспособностью ядра принять эти белки. Поэтому специалисты разработали тест, который позволяет выявить все эти изменения, а не полагаться на обнаружение ограниченного числа генов, изменяющихся с возрастом (традиционные протоколы). Кроме того, этот метод надежен и может быть применен к различным типам клеток.
В результате проведенного анализа исследователи выявили коктейль из шести различных молекул, способных в течение недели омолодить и обратить вспять старение транскриптома с эффектом, аналогичным сверхэкспрессии фактора Яманаки. При этом транскрипционный профиль НКК полностью восстанавливается по всему геному без стирания клеточной идентичности. Чтобы избежать нежелательных эффектов омоложения, которые могут быть вызваны пролиферацией небольшой части стареющих клеток, эксперименты проводились в среде, подавляющей деление клеток. Открытые молекулы перспективны для лечения различных возрастных патологий и могут обратить вспять процесс биологического старения.
Источник: new-science.ru
