Болезнь Дюпюитрена: локализованное и доступное фиброзное заболевание человека

2023-03-22 07:09

Ключевые моменты
Одноклеточные транскриптомные (scRNA-seq) и протеомные [цитометрия время пролета (CyTOF) масс-спектрометрия] подходы недавно были применены к клеткам, выделенным из узелков Дюпюитрена, и позволили нам всесторонне профилировать сложную клеточную экосистему внутри узелков Дюпюитрена. Это выявило высокую степень гетерогенности состояний клеток как фибробластов, так и миофибробластов. Анализ траекторий in silico облегчил идентификацию предшественников миофибробластов, таких как перициты и резидентные фибробласты.
Дифференциальный анализ генов вдоль траектории дифференцировки выявил новые маркеры патогенных миофибробластов, включая CD82, подопланин, TNFSF12A и факторы транскрипции SCX и DMRT2.
Недавно было показано, что интерлейкин 13 (IL-13) играет роль в развитии болезни Дюпюитрена, где он экспрессируется тучными клетками и усиливает экспрессию профибротического гена, чувствительного к ингибированию ингибитором JAK тофацитинибом.
Также было показано, что фактор некроза опухоли (TNF) продуцируется как макрофагами M2, так и тучными клетками при DD, а хроническая экспрессия поддерживается за счет положительной обратной связи IL-33. Сигналы TNF через TNFR2 усиливают экспрессию α-гладкомышечного актина (α-SMA) и коллагена.
Эти результаты привели к оценке местного введения анти-ФНО (адалимумаб) в узлы в клиническом исследовании фазы 2b, которое достигло первичной конечной точки уменьшения плотности узла и вторичной конечной точки размера узла, что предполагает возможность контролировать прогрессирование ранней стадии болезни Дюпюитрена.

ДД является распространенным инвалидизирующим локализованным фиброзным заболеванием. Помимо значительной ценности выявления новых терапевтических целей в этом состоянии, детальное фенотипирование патологии ДД выявило различные и молекулярные механизмы, общие с другими фиброзными заболеваниями.

Миофибробласты играют центральную роль во всех формах фиброза. Зарождающийся матрикс, секретируемый этой популяцией, в конечном итоге искажает архитектуру нативной ткани, что приводит к нарушению функции органа. Более того, существуют поразительные параллели между микроокружением IPF и DD, поскольку оба содержат плотные очаги α-SMA ⁺ миофибробласты, окруженные PDGFRα ⁺ фибробластами. Коллаген VI является общим маркером миофибробластов IPF и DD, и для этих двух заболеваний также характерны различные субпопуляции клеток, такие как COL13A1 ⁺фибробласты. Напротив, при многих формах фиброза печени отложение матрикса и накопление миофибробластов происходят в зональном паттерне, организованном вокруг центральной сосудистой ножки. Можно предположить, что эти контрастирующие черты отражают разницу в основных факторах фиброза: при ДД и ИЛФ механика тканей, связанная с движением рук и вентиляцией, может иметь решающее значение, тогда как метаболическая дисрегуляция является ключевой в патогенезе фиброза печени. Более глубокое понимание биологии DD определило поддающиеся лечению терапевтические цели, которые могут помочь улучшить жизнь пациентов с этим заболеванием, наряду с выявлением центральных механизмов, управляющих фиброзом человека. Несмотря на обширные знания о генетических ассоциациях, точные факторы развития болезни остаются неясными. Интеграция функциональной геномики вместе со знаниями о сетевых связях максимизирует возможности для проверки цели и определения взаимоотношений признаков целевого уровня. Используя несколько наборов данных GWAS, было показано, что подмножество (супер) энхансеров особенно важно для генов, связанных с клеточной идентичностью и риском заболевания. Было обнаружено, что эпигенетический регулятор EP300 сильно обогащен суперэнхансерами и очень тесно связан с геномными областями восьми из 22 SNP, связанных с DD. Главная задача для будущих исследований будет заключаться в дальнейшей рационализации этих данных, чтобы определить более поддающиеся лечению мишени для наркотиков. Кроме того, причины, по которым болезнь может оставаться в состоянии покоя в течение многих лет и прогрессировать только у 20−30% пациентов, еще предстоит выяснить.

Источник: cell.com