Динамика распространения стволовых клеток внутренне отличает акральные меланомы от невусов

Ранняя дифференциальная диагностика между злокачественными и#nbsp;доброкачественными опухолями и#nbsp;лежащие в#nbsp;их#nbsp;основе внутренние различия являются наиболее важными проблемами для#nbsp;угрожающих жизни видов рака. Чтобы изучить, имеют#nbsp;ли акральные меланомы человека, смертельные виды рака, возникающие на#nbsp;коже без волос, различное происхождение, которое лежит в#nbsp;основе их#nbsp;инвазивной способности, мы#nbsp;разрабатываем технологии отслеживания судьбы стволовых клеток меланоцитов в#nbsp;потовых железах (железистые McSCs) и#nbsp;в#nbsp;моделях меланомы на#nbsp;мышах и#nbsp;сравнить клеточную динамику с#nbsp;меланомой человека. Здесь мы#nbsp;обнаружили, что железистые McSCs самообновляются для#nbsp;расширения своего мигрирующего потомства в#nbsp;ответ на#nbsp;генотоксический стресс и#nbsp;травму, вызывая инвазивные меланомы у#nbsp;мышей, которые имитируют акральную меланому человека. Анализ меланоцитарных поражений ладонной кожи человека показывает, что генетически нестабильные McSCs разрастаются в#nbsp;потовых железах и#nbsp;окружающем эпидермисе в#nbsp;меланомах, но#nbsp;не в#nbsp;невусах. Обнаружение такой динамики распространения клеток обеспечивает инновационный метод ранней дифференциальной диагностики акральной меланомы от#nbsp;невусов.

Геномная нестабильность и#nbsp;инвазивность являются отличительными чертами рака, однако внутренняя разница в#nbsp;развитии между доброкачественными и#nbsp;злокачественными опухолями не#nbsp;были четко определены. В#nbsp;этом исследовании мы#nbsp;обнаружили, что акральная меланома человека имеет четкое клеточное происхождение с#nbsp;высоким мигрирующим/инвазивным потенциалом, и#nbsp;успешно сгенерировала модель акральной меланомы с#nbsp;системой отслеживания судьбы для#nbsp;McSC у#nbsp;мышей, и#nbsp;мы#nbsp;использовали эту модель для#nbsp;демонстрации меланомагенеза de#nbsp;novo от#nbsp;McSC в#nbsp;потовых железах, что резко контрастирует с#nbsp;предыдущими моделями меланомы.

Было высказано предположение, что фолликулярные McSC и#nbsp;их#nbsp;дифференцированное потомство в#nbsp;волосяных фолликуллюсах и#nbsp;эпидермисе являются потенциальными источниками меланом у#nbsp;волосяной кожи у#nbsp;мышей.

Однако фактическое происхождение меланом человека, а#nbsp;также соответствующие подтипы меланомы человека и#nbsp;потенциальные корреляции с#nbsp;неви не#nbsp;были уточнены. Важно отметить, что динамика in#nbsp;vivo железистых McSC в#nbsp;потовых железах и#nbsp;их#nbsp;потомство при возведении различных факторов риска меланомы, а#nbsp;у#nbsp;мыши модели акроальной меланомы DBP поразительно имитируют динамику меланопластического расширения при акротической меланоме человека. Поскольку ни#nbsp;один из#nbsp;типичных акральных доброкачественных невий не#nbsp;не#nbsp;не показал связи с#nbsp;McSC без воздействия на#nbsp;потовые железы, это исследование показывает, что клетка опухолевого происхождения является важным фактором в#nbsp;определении будущей судьбы доброкачественной или злокачественной опухоли. Это не#nbsp;обязательно исключает потенциальное участие эпидермальных меланоцитов человека, которые непосредственно колонизируют эпидермис во#nbsp;время развития местного меланомагенеза, но#nbsp;скорее предполагает, что железистое потомство McSC, которое приобретает геномную нестабильность, как правило, распространяет и#nbsp;колонизирует область хребта эпидермиса. Действительно, мы#nbsp;обнаружили появление меланоцитов, ориентированных на#nbsp;потовые железы, в#nbsp;коже витилиго с#nbsp;ультрафиолетовым облучением, что указывает на#nbsp;особенности распространения McSC в#nbsp;потовых железах в#nbsp;ответ на#nbsp;повреждение ДНК. Последовательно меланоцитные клетки с#nbsp;генетическими амплификациями были обнаружены как «полевые клетки» в#nbsp;гистопатологически нормальном эпидермисе случаев акроальной меланомы. Скорее всего, генетически нестабильные «полевые клетки», которые появляются на#nbsp;фазе радиального роста акральной меланомы, представляют собой инициирующие меланому McSC и/или их#nbsp;потомство, распространяющее в#nbsp;эпидермисе. Напротив, доброкачественные неви, в#nbsp;которых клетки стабильно арестовываются (или сенезируют) с#nbsp;выражением p16, не#nbsp;проявляли никакой связи с#nbsp;McSC в#nbsp;потовых железах.

Механический стресс, травма, ИК#nbsp;и#nbsp;старение были вовлечены в#nbsp;качестве факторов риска акральных меланом, но#nbsp;то, как они участвуют в#nbsp;меланомагенезе, было неуловимым. В#nbsp;этом исследовании отслеживание судьбы железистых McSC и#nbsp;моделирование акральной меланомы у#nbsp;мышей показали, что эти риски меланомы активируют McSC для#nbsp;самообновления и#nbsp;обеспечения их#nbsp;потомства в#nbsp;протоке потовых желез и#nbsp;эпидермиса. Поразительно, что УФ- и#nbsp;рентгеновское облучение, которое индуцирует ДНК DSB и#nbsp;вытекающая геномная нестабильность или травма, были необходимы для#nbsp;индукции акральной меланомы, полученной из#nbsp;стволовых клеток, при которой McSC специально предназначены для#nbsp;конститутивной активации Braf и#nbsp;удаления Pten. Важно отметить, что эти меланомы DBP, вызванные фактором риска меланомы, превращаются в#nbsp;инвазивную и#nbsp;метастатическую меланому через радиальную и#nbsp;вертикальную фазы роста. В#nbsp;совокупности наши данные показывают, что конститутивное расширение/обновление геномно нестабильных клонов McSC/меланомы и#nbsp;их#nbsp;аномальное расширение и#nbsp;распространение в#nbsp;потовых железах лежат в#nbsp;основе меланомагенеза и#nbsp;являются признаками злокачественной меланомы. Кроме того, эти данные, инициированные ультрафиолетовым излучением, указывают на#nbsp;то, что повторяющаяся фототерапия летучей кожи витилиго потенциально увеличивает риск акральной меланомы. Высокий меланомагенный потенциал железистых McSC в#nbsp;летучей коже резко контрастирует с#nbsp;фолликулярными McSC в#nbsp;выпуклости/субвыпуклости волосяных фолликулов, где McSC ограничивают свое самообновление через свою эктопическую дифференциацию в#nbsp;ответ на#nbsp;геномный стресс, такой как ИК, через «пропускную точку самообновления», потенциально объясняя опасный для#nbsp;жизни природу акральных меланом. Действительно, человеческая кожа головы имеет ограниченный риск меланомы по#nbsp;сравнению с#nbsp;летучей кожей, несмотря на#nbsp;то, что она содержит большое количество фолликулярных McSC.

Ранняя и#nbsp;точная дифференциальная диагностика имеет важное значение для#nbsp;прогноза и#nbsp;улучшения исхода акральных меланом, даже тех, которые размером всего в#nbsp;несколько миллиметров. Наши данные показывают, что обнаружение признаков расширения стволовых клеток и#nbsp;динамики распространения в#nbsp;потовых железах с#nbsp;использованием иммуноокрашивания тирамида MART1 является простым и#nbsp;надежным методом. Таким образом, этот метод будет очень полезен для#nbsp;дифференциальной диагностики акральных меланом от#nbsp;неви, дополняя обычный диагностический метод и#nbsp;критерии, особенно в#nbsp;пограничных нетипичных случаях с#nbsp;ограниченной пигментацией или даже с#nbsp;очень небольшими пигментированными пятнами, которые могут представлять наименьший размер рака у#nbsp;человека. В#nbsp;частности, все атипичные случаи, например, с#nbsp;любыми сосуществующими дермоскопическими признаками PRP или гистопатологическим участием потовых желез, следует тщательно контролировать с#nbsp;помощью этого метода или, по#nbsp;крайней мере, с#nbsp;иммуноокрашивания Ki-67 для#nbsp;обнаружения эктопического меланоцитозного распространения. Кроме того, этот метод может привести к#nbsp;открытию более четких генетических и#nbsp;генных различий между меланомами и#nbsp;доброкачественными невами и#nbsp;поддержать предыдущие сообщения о#nbsp;геномной нестабильности с#nbsp;геномным структурным перестройкой в#nbsp;качестве отличительной черты ранних акральных меланом и#nbsp;объяснить инвазивность ранней акральной меланомы. Поскольку эти предшественники меланомы расположены глубоко в#nbsp;жировых тканях, полное иссечение потовых желез в#nbsp;пораженной области кожи также имеет решающее значение для#nbsp;предотвращения любого локального рецидива и#nbsp;метастазов после иссечения. В#nbsp;совокупности это исследование открывает новый проспект для#nbsp;улучшения прогноза пациентов с#nbsp;этим опасным для#nbsp;жизни раком.