Динамика распространения стволовых клеток внутренне отличает акральные меланомы от невусов

Ранняя дифференциальная диагностика между злокачественными и доброкачественными опухолями и лежащие в их основе внутренние различия являются наиболее важными проблемами для угрожающих жизни видов рака. Чтобы изучить, имеют ли акральные меланомы человека, смертельные виды рака, возникающие на коже без волос, различное происхождение, которое лежит в основе их инвазивной способности, мы разрабатываем технологии отслеживания судьбы стволовых клеток меланоцитов в потовых железах (железистые McSCs) и в моделях меланомы на мышах и сравнить клеточную динамику с меланомой человека. Здесь мы обнаружили, что железистые McSCs самообновляются для расширения своего мигрирующего потомства в ответ на генотоксический стресс и травму, вызывая инвазивные меланомы у мышей, которые имитируют акральную меланому человека. Анализ меланоцитарных поражений ладонной кожи человека показывает, что генетически нестабильные McSCs разрастаются в потовых железах и окружающем эпидермисе в меланомах, но не в невусах. Обнаружение такой динамики распространения клеток обеспечивает инновационный метод ранней дифференциальной диагностики акральной меланомы от невусов.

Геномная нестабильность и инвазивность являются отличительными чертами рака, однако внутренняя разница в развитии между доброкачественными и злокачественными опухолями не были четко определены. В этом исследовании мы обнаружили, что акральная меланома человека имеет четкое клеточное происхождение с высоким мигрирующим/инвазивным потенциалом, и успешно сгенерировала модель акральной меланомы с системой отслеживания судьбы для McSC у мышей, и мы использовали эту модель для демонстрации меланомагенеза de novo от McSC в потовых железах, что резко контрастирует с предыдущими моделями меланомы.

Было высказано предположение, что фолликулярные McSC и их дифференцированное потомство в волосяных фолликуллюсах и эпидермисе являются потенциальными источниками меланом у волосяной кожи у мышей.

Однако фактическое происхождение меланом человека, а также соответствующие подтипы меланомы человека и потенциальные корреляции с неви не были уточнены. Важно отметить, что динамика in vivo железистых McSC в потовых железах и их потомство при возведении различных факторов риска меланомы, а у мыши модели акроальной меланомы DBP поразительно имитируют динамику меланопластического расширения при акротической меланоме человека. Поскольку ни один из типичных акральных доброкачественных невий не не не показал связи с McSC без воздействия на потовые железы, это исследование показывает, что клетка опухолевого происхождения является важным фактором в определении будущей судьбы доброкачественной или злокачественной опухоли. Это не обязательно исключает потенциальное участие эпидермальных меланоцитов человека, которые непосредственно колонизируют эпидермис во время развития местного меланомагенеза, но скорее предполагает, что железистое потомство McSC, которое приобретает геномную нестабильность, как правило, распространяет и колонизирует область хребта эпидермиса. Действительно, мы обнаружили появление меланоцитов, ориентированных на потовые железы, в коже витилиго с ультрафиолетовым облучением, что указывает на особенности распространения McSC в потовых железах в ответ на повреждение ДНК. Последовательно меланоцитные клетки с генетическими амплификациями были обнаружены как «полевые клетки» в гистопатологически нормальном эпидермисе случаев акроальной меланомы. Скорее всего, генетически нестабильные «полевые клетки», которые появляются на фазе радиального роста акральной меланомы, представляют собой инициирующие меланому McSC и/или их потомство, распространяющее в эпидермисе. Напротив, доброкачественные неви, в которых клетки стабильно арестовываются (или сенезируют) с выражением p16, не проявляли никакой связи с McSC в потовых железах.

Механический стресс, травма, ИК и старение были вовлечены в качестве факторов риска акральных меланом, но то, как они участвуют в меланомагенезе, было неуловимым. В этом исследовании отслеживание судьбы железистых McSC и моделирование акральной меланомы у мышей показали, что эти риски меланомы активируют McSC для самообновления и обеспечения их потомства в протоке потовых желез и эпидермиса. Поразительно, что УФ- и рентгеновское облучение, которое индуцирует ДНК DSB и вытекающая геномная нестабильность или травма, были необходимы для индукции акральной меланомы, полученной из стволовых клеток, при которой McSC специально предназначены для конститутивной активации Braf и удаления Pten. Важно отметить, что эти меланомы DBP, вызванные фактором риска меланомы, превращаются в инвазивную и метастатическую меланому через радиальную и вертикальную фазы роста. В совокупности наши данные показывают, что конститутивное расширение/обновление геномно нестабильных клонов McSC/меланомы и их аномальное расширение и распространение в потовых железах лежат в основе меланомагенеза и являются признаками злокачественной меланомы. Кроме того, эти данные, инициированные ультрафиолетовым излучением, указывают на то, что повторяющаяся фототерапия летучей кожи витилиго потенциально увеличивает риск акральной меланомы. Высокий меланомагенный потенциал железистых McSC в летучей коже резко контрастирует с фолликулярными McSC в выпуклости/субвыпуклости волосяных фолликулов, где McSC ограничивают свое самообновление через свою эктопическую дифференциацию в ответ на геномный стресс, такой как ИК, через «пропускную точку самообновления», потенциально объясняя опасный для жизни природу акральных меланом. Действительно, человеческая кожа головы имеет ограниченный риск меланомы по сравнению с летучей кожей, несмотря на то, что она содержит большое количество фолликулярных McSC.

Ранняя и точная дифференциальная диагностика имеет важное значение для прогноза и улучшения исхода акральных меланом, даже тех, которые размером всего в несколько миллиметров. Наши данные показывают, что обнаружение признаков расширения стволовых клеток и динамики распространения в потовых железах с использованием иммуноокрашивания тирамида MART1 является простым и надежным методом. Таким образом, этот метод будет очень полезен для дифференциальной диагностики акральных меланом от неви, дополняя обычный диагностический метод и критерии, особенно в пограничных нетипичных случаях с ограниченной пигментацией или даже с очень небольшими пигментированными пятнами, которые могут представлять наименьший размер рака у человека. В частности, все атипичные случаи, например, с любыми сосуществующими дермоскопическими признаками PRP или гистопатологическим участием потовых желез, следует тщательно контролировать с помощью этого метода или, по крайней мере, с иммуноокрашивания Ki-67 для обнаружения эктопического меланоцитозного распространения. Кроме того, этот метод может привести к открытию более четких генетических и генных различий между меланомами и доброкачественными невами и поддержать предыдущие сообщения о геномной нестабильности с геномным структурным перестройкой в качестве отличительной черты ранних акральных меланом и объяснить инвазивность ранней акральной меланомы. Поскольку эти предшественники меланомы расположены глубоко в жировых тканях, полное иссечение потовых желез в пораженной области кожи также имеет решающее значение для предотвращения любого локального рецидива и метастазов после иссечения. В совокупности это исследование открывает новый проспект для улучшения прогноза пациентов с этим опасным для жизни раком.