Болезнь Альцгеймера: грибковая инфекция вызывает аналогичные изменения в мозге

Новое исследование позволяет предположить, что грибок Candida albicans участвует в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В частности, оно проливает свет на биомолекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса. Дрожжевой грибок активирует два различных процесса, связанных с его способностью вторгаться в мозг и естественным поддержанием жизнедеятельности. При нарушении этих механизмов грибковые инфекции мозга затягиваются и приводят к накоплению бета-амилоидного белка, который часто связывают с патогенностью болезни Альцгеймера.

C. albicans, наряду с другими видами рода Candida, является естественной частью индигенной флоры наших слизистых оболочек. Однако иногда она может становиться условно-патогенной (например, при иммунодефиците) и вызывать серьезные инфекции. Церебральный микоз, вызываемый этим видом, является наиболее распространенной формой энцефалита. Эти грибы были также обнаружены в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера и другими хроническими нейродегенеративными заболеваниями. Удивительно, но у этих пациентов не было признаков острой инфекции, таких как лихорадка или резкое ухудшение психического состояния. Это означает, что микробная инфекция в мозге не вызывает «стерильного» иммунитета и в некоторых случаях может сохраняться в течение длительного времени.

Некоторые недавние исследования позволяют предположить микробное происхождение болезни Альцгеймера: В 2019 году ученые показали, что представители рода Candida вторгаются в мозг и вызывают изменения, сходные с теми, которые наблюдаются при болезни Альцгеймера.

Новое исследование, опубликованное в журнале Cell Reports и проведенное той же группой специалистов, что и исследование 2019 года, было направлено на дальнейшее изучение биомолекулярных механизмов, лежащих в основе этой связи, с акцентом на C. albicans, на долю которого приходится половина всех случаев заболевания кандидозом. Несмотря на растущее число доказательств того, что этот грибок играет определенную роль в патологии, способы его воздействия на болезнь до конца не изучены. «Это исследование может стать новой важной частью головоломки в патогенезе болезни Альцгеймера», — сказал автор исследования Дэвид Корри из Медицинского колледжа Бэйлора.

Когда грибки вторгаются в организм или вызывают оппортунистические инфекции, обычно запускаются фагоцитарные, пептидные, окислительные и воспалительные иммунные реакции; C. albicans особенно хорошо распознается иммунной системой благодаря выделяемому им пептидному токсину кандидоэлизину. Удивительно, но при менее тяжелом остром микозе головного мозга, вызванном этими грибами, в мозге модельных мышей не были обнаружены макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, которые должны были бы активироваться. Вместо этого происходит сильная активация микроглии, приводящая к разрушению мозга. Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора ранее показали, что грибковая инфекция у мышей без основного заболевания полностью исчезает через 10 дней.

Однако процессы, приводящие к клиренсу грибков (соотношение между количеством вещества, выделяемого в единицу времени, и концентрацией этого же вещества в жидкостях организма), например, как C. albicans преодолевает гематоэнцефалический барьер, до сих пор остаются малоизученными. Поскольку целостность этого барьера частично зависит от плотного связывания белков, авторы предположили, что для его преодоления дрожжи вызывают протеолиз. Дрожжевые клетки выделяют 10 аспартатных протеиназ (Saps), которые достаточно мощны, чтобы разрушить большинство человеческих белков.

Исследователи подтвердили эту гипотезу, повторив свое исследование на мышиной модели. Кроме того, после попадания в паренхиму мозга сок разрушает белок-предшественник амилоида (APP). Этот белок экспрессируется в нейронах в виде β-амилоидного пептида и связывается с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4) — активатором микроглии. Этот механизм направлен на уничтожение грибов в мозге (клиренс), что приводит к снижению грибкового бремени, но не к полной элиминации

С другой стороны, кандиды, продуцируемые грибами, также связываются с микроглией через рецептор интегринов CD11b, способствуя их элиминации. При ингибировании этого пути инфекция затягивается. 'Активация микроглии через лизин Candida необходима для элиминации C. albicans в головном мозге. Когда этот путь нарушается, грибок уже не может эффективно выводиться из мозга", — говорит ведущий автор исследования Ифань Ву (Yifan Wu) из Медицинского колледжа Бэйлора.

В целом, изменение этих процессов клиренса может привести к токсическому накоплению β-амилоидных пептидов, вызывающих нейродегенерацию. Важно отметить, что часто считается, что причиной эндогенного накопления этих пептидов являются собственные протеазы мозга. В настоящем исследовании показано, что эти пептиды могут образовываться и из других источников. Корри предполагает, что «мозговые агрегаты бета-амилоидных пептидов, характерные для многих нейродегенеративных заболеваний, индуцированных Candida (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), могут вырабатываться как мозгом, так и грибками». Эти результаты могут привести к разработке более эффективных стратегий лечения